新冠引发全球心理“疫情”,新药Zuranolone有何历史使命?

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抑郁症是常见的心理疾病,被定义为一种情绪障碍,主要临床特征为连续且长期的心情低落。《柳叶刀》世界精神病学协会抑郁症委员会表示,抑郁症已成为一种不可忽视的全球健康危机,全球发病率约为5%,年轻人为主要患病群体。而在新冠大流行的背景下,全球范围内新增抑郁症患者人数激增。

2020年6月,JAMA一项研究表明,在新冠肺炎大流行期间,美国群众的抑郁程度显著增加,抑郁症状相较以往高出3倍以上。2020年8月,英国统计局曾发布一项针对35000名成年人的统计数据,数据显示从实施“居家隔离”措施以来,截至当年六月,19.2%的人群均出现不同程度的抑郁症状,而在疫情之前,这个数字仅为9.7%;抑郁患者致残比率也大大增加,由27.%增加到35%,整整多出7.5个百分点。

目前抑郁症主流分类有7种(图1),分别为重度抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)、产后抑郁症(Postpartum Depression,PPD)、持续性抑郁症(PersistentDepressive Disorder,PDD)、双相情感障碍(Bipolar)、经前焦虑障碍(Premenstrual Dysphoric Disorder,PMDD)、季节性情感障碍(Seasonal Affective Disorder,SAD)和非典型抑郁症(AtypicalDepression,AD),其中以MDD和PPD问题最为严峻,急需解决。

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图1 抑郁症分类(信息来源:参考资料[5]|制图:生物探索编辑团队)

注:重度抑郁症(MajorDepressive Disorder,MDD),根据美国精神病学协会(AmericanPsychiatric Association,APA)定义,临床症状表现为患者持续最少两周的新发或持续恶化的压抑心情,表现为食欲改变、体重波动、睡眠质量降低、自杀意图强烈等。产后抑郁症(Postpartum Depression,PPD)是指产妇分娩后出现的抑郁障碍,一般在产后6周内第一次发病,临床表现为闷闷不乐,兴趣减退、精力不足等,是女性最为常见的精神障碍类型。

目前主要治疗手段有心理治疗、药物治疗和物理治疗。作为治疗抑郁症的有效手段,心理治疗一般适用于轻度抑郁症患者;而对于重度抑郁症患者和持久性抑郁障碍患者,则应采取心理疗法和药物治疗相结合的方式。关于抑郁症的诱病因素,最主流的假说是该疾病由单胺类神经递质功能紊乱引起,由于抑郁症的发病多与5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)等神经递质和受体异常有关,绝大部分抗抑郁的药物也是作用于这些神经递质和受体发挥疗效的。鉴于药物治疗在重度抑郁症患者的治疗中至关重要,众多科研人员始终致力于研发出效果更佳的抗抑郁药物。

2月16日,渤健(Biogen)和SageTherapeutics(以下简称Sage)联合宣布Zuranolone治疗MDD患者的CORAL研究到达主要终点,显现出对抗抑郁症状的快速疗效,在2周疗程的第3天便观察到了相比安慰剂更明显的疗效,有望成为MDD和PPD的一种新型治疗模式。双方计划在2022年下半年向美国FDA提交用于治疗MDD的新药申请,2023年上半年提交用于治疗PPD的另一申请。

Zuranolone——强强联合的产物

1978年,在两位诺贝尔奖获得者Walter Gilbert和Phillip Sharp的带领下,Biogen正式创立。发展至今,这家公司已成为治疗多发性硬化症和帕金森病等神经系统疾病领域的先驱。目前,旗下共有33种新型候选药物正在研发中,其中7种抗抑郁候选药物正处于3期临床试验。

而Sage作为一家新兴的美国生物制药公司,成立于2010年,致力于开发具有改变大脑衰弱性疾病患者生命的新疗法,市场前景广阔,目前公司旗下已有8条进行中研发管线(图2)。

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图2 Sage Therapeutics公司研发管线(图源:Sage Therapeutics官网)

2020年11月27日,Biogen正式宣布与Sage达成一笔高达31.25亿美元的交易,包括支付8.75亿美元首付款、6.50亿美元股权投资款以及需在未来支付16亿美元的潜在里程金,进而获得Zuranolone在全球的独家合作开发权(不包括日本、韩国和中国台湾)。协议达成如下:Bioge和Sage共同负责Zuranolone在美国地区的开发,按1:1比例共担成本共享利润;而Biogen则独立负责美国以外的市场开发和商业化。

研发之路:坎坷之后终迎来高光

Zuranolone(SAGE-217)是新一代的γ-氨基丁酸(GABAA)受体的正向变构调节剂。GABAA系统是大脑和中枢神经系统(CNS)的主要抑制性信号通路,对调节CNS功能有重要作用。大脑中的GABAA受体和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体分别发挥抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用,这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。Zuranolone能够同时调节位于神经突触内和突触外的GABAA受体的功能,恢复大脑内GABAA受体和NMDA受体活性之间的平衡,因此具有治疗包括抑郁症在内的精神疾病的潜力。回顾来时之路,这款药品的研发之路有坎坷,也有高光(图3):

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图3 Zuranolone研发之路(信息来源:Sage&Biogen官网|制图:生物探索编辑团队)

那么对比以往抗抑郁药品,Zuranolone优势何在?要知道早在2019年3月19日,全球首个治疗产后抑郁的新药Brexanolone获得FDA批准上市,实现了PPD治疗药品零的突破。

与Brexanolone相比,Zuranolone具有相同的作用机制,但是优化了针对突触和突触外GABA受体的选择性以及口服给药的药代动力学特征,克服了Brexanolone需要静脉注射给药60h的重大缺陷,每日仅需1次口服、共2周疗程,克服了Brexanolone需连续静脉滴注60小时使用不便的劣势,被作为潜在的“first in class”针对MDD和PPD新疗法进行开发。

关于WATERFALL临床试验:

WATERFALL研究是一项双盲、随机、安慰剂对照研究,评估剂量为50 mg的Zuranolone对18-64岁重度抑郁症患者的有效性和安全性。该研究共招募了543名汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分总分在24分以上的重度抑郁症患者,这些患者被随机分为两组,在参与试验的两周内每晚分别服用50 mg Zuranolone或者安慰剂一次,研究的主要终点是第15天时HAMD-17评分相对于基线的变化情况。15天后,相比于安慰剂组,服用Zuranolone的患者抑郁症状具有统计学意义上的显著改善,在服用药物的第3天、第8天、第12天和第15天的HAMD-17评分结果显示(表1),Zuranolone见效非常迅速,在第3天时即有明显的效果。并且在第15天时使用Zuranolone的见效的人群在第42天时,仍然保持了87.6%的反应,证明其治疗效果是可持续的。

表1 WATERFALL III期临床试验数据

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数据来源:Biogen官网|制表:生物探索编辑团队

关于CORAL临床试验:

此次的关键性临床试验CORAL研究是一项活性药物对照试验,招募了440位重度抑郁患者,在标准疗法背景上比较用药两周Zuranolone(50 mg)与安慰剂对抑郁综合症状的改变。试验的主要终点设为起始治疗后第3天的HAMD-17(汉密尔顿抑郁量表-17项)评分较基线的变化。次要终点是2周治疗周期内在各访视时间点采用同样方法评估的抑郁症状改善。

注:汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)是由Hamilton于1960年编制用于评定患者抑郁状态的一种量表,在临床上得到了广泛应用。HAMD-17的总分能较好地反映疾病的严重程度,总分在0~7分为正常,总分在7~17之间,可能有抑郁症,在17~24之间肯定有抑郁症,而总分大于24分为严重抑郁症。

回顾抗抑郁药物发展史

在20世纪30年代,药物治疗在抗抑郁症中并不常见,主流治疗方法是电休克治疗和中草药治疗,其中乳香精油及圣约翰草治疗抑郁已有数百年历史。直到20世纪50年代,医生在治疗结核病时,偶然发现异烟酰异丙肼可以抑制胞质内的单胺氧化酶(MAO),进而升高神经元5-HT、NE、DA水平,患者的心境、食欲及幸福感得到显著提高。1957年,Roland Kuhn发现,抗组胺药物氯丙嗪的一种衍生物具有显著抗抑郁疗效,并成功研发了丙咪嗪,这是首款三环类抗抑郁药品。1958年,异烟酰异丙肼获FDA批准上市;1959年,丙米嗪获批上市。这两种药物为目前所有抗抑郁药提供了机制基础。1961年,Julius Axelrod发现丙米嗪可在猫体内抑制NE再摄取。1965年,Joseph Schildkraut对所有单胺假说的证据进行了总结,巩固了调节单胺递质在未来药物研发中的核心地位。1970年,Julius Axelrod获得诺贝尔生理学或医学奖。

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图4 抑郁症发展历程(图源:东方财富证券研究所)

在抗抑郁药不那么丰富的时代,最早发现的抗抑郁药品单胺氧化酶抑制剂(MAOI)一度被广泛应用于精神科,但随后发现此款药品对饮食限制较为严格,又与多种药物,如麻醉性镇痛药、拟交感药、抗高血压药等存在潜在风险。丙咪嗪获批上市后,三环类抗抑郁药(TCAs)随即成为抗抑郁药的首选。随后,大量TCAs获批上市,各种TCA与乙酰胆碱(NE)转运体、五羟色胺(5-HT)转运体、组胺H1受体、毒蕈碱型胆碱能受体及肾上腺素能1受体的亲和力有所不同,构成了TCA大家族。随后,四环类抗抑郁药(TeCAs)问世,包括阿莫沙平、马普替林,以及米氮平。2000年以后,出现了选择性更强的艾司西酞普兰、作用于双通道的度洛西汀度、作用于NE通路的瑞波西汀、五羟色胺选择性抑制剂的五朵金花(图5)。

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图5 抗抑郁症药物分类(图源:东方财富证券研究所)

为应对日益增加的抑郁症人群,国家卫健委曾发布《方案》,要求到2022年抑郁症就诊率在现有基础上提升50%,而现有抗抑郁药物却不足以应对。事实上,从全球来看,可供选择的抗抑郁药物种类并不多,原研的就更少。抗抑郁药物的研发为何如此艰难?一方面,是由于重磅抗抑郁症药物的专利已到期,仿制药增多使新药研发缺乏动力;另一方面,受制于人类对神经系统、情绪调控系统了解不深入,新上市的药物在研发机制上难以找到其他突破口;此外,现有抑郁症药物,如长期服用也存在一定的副作用,这也提高了新药审批的门槛,促使其投入和风险不断加大。抑郁症药物的临床需求是客观存在的,但鉴于基础研究的滞后性,抑郁症药物研发难度相当大。

在新冠大流行的历史背景下,加大抗抑郁药品的研发社会意义更为重大,而新药Zuranolone的出现不仅提升了研发人员的动力,更为患者群体带来黎明的曙光,让我们早日见证Zuranolone在中国上市!

题图来源:Sage Therapeutics,仅用于学术交流

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[10]重度抑郁症(MDD)新药! Sage/渤健zuranolone III期临床成功: 服药2周, 迅速缓解抑郁症状!

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