抑郁症是一种常见的以情绪低落、兴趣缺乏、思维迟缓、无价值感和负罪感等临床主要特征的慢性精神障碍疾病。常伴有食欲不振、失眠、注意力不集中、体重下降以及疲劳感增加等症状。另外，抑郁症患者还常称有多种多样的躯体不适，但经过客观检查却并没有明显的身体病因，病情严重的抑郁症患者常常表现出自杀行为。作为一种患病率高、死亡率高、自杀率高以及复发率高的精神障碍疾病，抑郁症不仅严重危害了患者的生命健康，而且给社会和家庭带来沉重的经济负担，它已经是当前普遍关注的精神卫生问题。
抑郁症的发病机制十分复杂，至今还没有明确的定论。一般认为其与遗传、生物化学、内分泌、免疫、社会心理、文化等多种因素有关。目前对抑郁症的发病机制主要存在以下几种观点。
1、遗传因素
流行病学调查结果表明，抑郁症病人亲属患该病的概率要比普通人群高出很多，且血缘关系越近则患病率也越高。Wasserman等研究发现抑郁症患者的 CRHR1基因会优先遗传给男性，而含有该基因的抑郁症男性患者易表现出自杀行为。一项对抑郁症病人（有自杀行为）亲属患病率的调查中显示，这些患者的一级亲属得抑郁症及表现自杀行为的几率明显高于其二、三级亲属以及没有表现自杀行为病人的一级亲属。既往研究表明抑郁症的发病与多个基因有关，5-羟色胺（5-HT）转运体基因启动子区的 S等位基因（44号碱基对缺失）的携带者其抑郁症状缓解率要低于 L等位基因（44号碱基对插入）的携带者。有人提出抑郁症的遗传方式是单基因常染色体显性遗传，也有认为是多基因共同作用的，现代医学认为抑郁症是环境与基因多因素相互作用的结果。
2、单胺假说
单胺假说是目前较为公认的抑郁症病因假说，该理论认为抑郁症的发生是由于中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质浓度水平或功能下降导致的。5-HT、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质参与精神活动、情绪反应和体温调节等多个与神经系统有关的生理反应。5-HT是一个重要的中枢神经递质，其神经传递功能的减退不仅导致抑郁和焦虑等疾病的发生，还干扰其他神经递质的功能。因此，在临床上通过使用 5-HT再摄取抑制剂可以增加中枢 5-HT的浓度，从而达到抗抑郁的作用。NE和 DA均属于儿茶酚胺类物质，研究表明，NE和 DA浓度降低也与抑郁症发病密切相关。
3、受体假说
早在上世纪七十年代，有学者就提出与抑郁症病因相关的受体假说。目前已经发现多种受体与抑郁症的发病机制密切相关，从而为寻找新型抗抑郁药指引了方向。几乎所有的神经元上都存在谷氨酸受体，包括离子型（iGluR）、代谢型（mGluR）和自身受体三种类型。离子型受体通过离子通道来传导信号，如 NMDA受体和 AMPA受体。代谢型受体经细胞内第二信使系统发挥作用，如 mGluR1和 mGluR5。这四种受体在抑郁症的发病机制研究中均有报道。神经激肽（NK）受体包括 NK1、NK2和 NK3受体等三种类型。NK1受体与 P物质（SP）有高亲和力，SP-NK1受体通路参与了包括抑郁症等精神障碍疾病的病理生理机制，且与调节情绪有关的神经递质存在相关性。促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）受体的两种受体类型（CRH1受体和 CRH2受体）均存在于啮齿目动物及灵长目体内，且两种受体在脑中的分布区域有所不同。
当机体受到外界刺激时，下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴的兴奋性增加，通过下丘脑分泌的CRH引起垂体—肾上腺皮质系统发生反应。大量的证据显示 HPA轴亢进和过度分泌 CRH与抑郁症发病密切相关。海马组织中糖皮质激素受体（GR）的表达最高，研究发现，通过上调 GR的表达可以抑制应激诱导的 HPA轴亢进并使其恢复到正常水平。研究表明，抑郁症患者外周血的 GR的表达显著下调，动物实验也显示抑郁动物脑组织中 GR的表达水平显著低于正常对照组。
4、神经内分泌假说
激素与人的情绪有关。HPA轴功能亢进参与抑郁症的发病机制，也是目前较为公认的一种假说。先前研究结果显示抑郁症病人的糖皮质激素浓度存在异常，而抗糖皮质激素表现出抗抑郁活性。大量临床证据表明抑郁症患者血浆 CRH、促肾上腺皮质激素和皮质醇含量明显增加，这可能是大脑皮层感受应激性刺激，将信号传递到下丘脑，增强了 HPA轴的功能，从而增加了糖皮质激素的分泌水平。另外，1981年 Whybrow等提出下丘脑—垂体—甲状腺（HPT）轴功能减退可能与抑郁症的发生密切相关。研究表明抑郁症患者血浆中甲状腺激素（T3和 T4）浓度明显减少，降低了抑郁症诱发的阈值，进而容易导致抑郁症。
5、神经可塑性假说
随着神经科学的发展，人们逐渐认识到大脑对信息的处理过程并不只是神经元之间化学物质的传递，而是神经网络复杂作用的结果。由此提出了神经可塑性的概念，即神经系统对环境适应和反应的能力，包括神经发生、神经元重塑、突触的形成等。该理论认为神经可塑性失调参与了抑郁症的病理过程，神经营养因子是评价神经可塑性的重要指标。脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophic factor, BDNF）是神经营养因子一种，其在抑郁症发病过程中起着关键作用。BDNF调控神经元形成，轴突和树突的生长、重塑、膜受体运输以及神经递质释放，从而保护应激引起的神经元损伤，其功能异常易导致抑郁症。临床证据显示抑郁症患者尸体脑组织中 BDNF 水平显著降低，而 BDNF 脑灌注在动物实验中能明显改善动物的抑郁行为。脑成像结果表明抑郁症病人的海马区域明显小于正常健康人，中药可以修复海马神经元形态，恢复神经元的功能。
6、细胞因子假说
细胞因子假说是抑郁症发病机制的另一个重要假说。抑郁症的发生常伴随有一定程度的炎症反应，其免疫功能发生了变化。临床研究发现，与正常人相比，抑郁症患者体内促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和干扰素γ等表达水平升高，而抗炎性细胞因子如 IL-10、IL-4、IL-8和转化生长因子β等在使用抗抑郁药后其表达上调。正常人在注射脂多糖（LPS）后，很快出现抑郁或焦虑的症状表现，且其严重程度与血中促炎性细胞因子表达上升相关。其机制可能是促炎性细胞因子通过血脑屏障进入脑内干扰了神经递质的传递功能，从而影响了机体的精神活动，导致抑郁症发生。
7、社会文化及心理因素
现代医学模式认为抑郁症的发生是社会、心理和生物等多个因素共同作用的结果。在综合评价抑郁症患者的流行病学调查研究中发现，患者的年龄、日常生活、家庭环境、文化程度、性格以及身体疾病对抑郁症的发生起着重要作用。因此，在预防和治疗抑郁症时应全面了解病人的背景信息，不能只单一地考虑一方面。
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