目前抗癫痫药物加重发作的机制尚不清楚，可能有以下1种或2种机制，即增强GABA递质（氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁）或阻断电压门控钠通道（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪）。而有多种作用机制的AEDs（托吡酯、丙戊酸）则不太可能加重发作。
增加GABA递质的AEDs（氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁等）可加重发作。在失神癫痫动物模型中，GABAB型受体激动剂通过促进低阈值瞬时Ca2+通道（T型钙通道）的去失活增加发作频率；相反，在丘脑腹侧基底部或网状核注射GABAB型受体拮抗剂则导致发作减少。而GABAA型受体激动剂降低失神发作的频率，GABAA型受体拮抗剂可能增加棘慢波的发放。GABA能药物通过GABAB型受体介导、促进低阈值瞬时Ca2+通道（T型钙通道）的去失活，诱导丘脑神经元超极化、增强丘脑皮层振荡，导致更显著3Hz棘慢波放电，从而加重失神发作。Pires等发现在γ-丁内酯诱导的急性失神发作小鼠模型和遗传性自发性失神发作Stargazer小鼠模型中，卡马西平可加重失神发作，通过增加GABAA受体亚单位α1β2γ2和α3β2γ2的电流加重失神发作，而T型钙通道阻滞剂乙琥胺可预防失神发作的发生。
阻断电压门控钠通道的AEDs（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪等）亦可加重发作，目前关于卡马西平加重发作和痫样放电的机制尚不清楚。推测的机制包括电压门控钠通道特性或其他膜通道网络状态依赖性的改变。Morris等为研究卡马西平致痫的矛盾反应，采用动态膜片钳技术模拟海马CA1区单个锥体神经元在痫样活动中所经历的兴奋性和抑制性突触输入，比较在有卡马西平和无卡马西平灌注下，神经元对相同输入的反应，从而避免了网络水平的混淆效应。结果证明，卡马西平对单个神经元有明显的抑制作用，而在网络水平中增加了痫样放电的频率。其可能的机制为，卡马西平对单个神经元动作电位的抑制，导致了谷氨酸囊泡释放减少，以致簇状放电间期缩短，增加了痫样放电的频率。
由于药物的耐受性导致的继发性疗效丧失。耐受性是指反复给药后药物的反应性下降，是机体对长时间接触外源性化学物质的适应性反应。AEDs也有耐受性，临床上发现使用AEDs一段时间后，其疗效下降，发作频率通常会恢复到基线水平，也可能加重发作。AEDs耐受性有两种主要类型：药物代谢动力学（代谢）和药效学（功能）耐受性。药物代谢动力学耐受性是因诱导AEDs代谢酶导致AEDs代谢增加，从而导致血药浓度下降，仅见于第1代AEDs，可通过增加AEDs剂量克服。药效学耐受性是由于AEDs靶点的“适应性”（如受体敏感性下降或丧失）所致，导致AEDs在长期治疗中失去活性。药效学耐受性可能导致AEDs活性的完全丧失或对其他AEDs的交叉耐受。停用AEDs后耐受性可逆。首次进行耐受性研究的AEDs是乙酰唑胺，随后大量实验研究表明，几乎所有AEDs在长期使用过程中都会出现耐受性。耐受性也可能是疾病特异性的，可见于某些严重的癫痫综合征中。(航空总医院神经外科 / 张光明，欢迎转载)
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